吉高由里子のキャリアを語る上で、2008年に公開された映画『蛇にピアス』を避けて通ることはできない。金原ひとみの芥川賞受賞作を蜷川幸雄監督が映画化したこの作品で、彼女は主人公のルイ役を演じた。当時まだ無名に近かった彼女が、劇中で見せた剥き出しの感情と身体表現は、日本映画界に強烈なインパクトを与えた。
この作品における露出シーンは、単なるサービスカットではない。痛みに身を委ねることでしか生を実感できない若者の焦燥と孤独を表現するための、必然的な演出だった。彼女はこの演技で日本アカデミー賞新人俳優賞など数々の賞を総なめにし、一躍実力派女優としての地位を確立したのである。